故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
达米安·阿尔卡扎 阿方索·埃雷拉 华金·科西奥 安娜·德拉·雷古拉 Ana Martín Ana Martín 安吉丽娜·佩拉兹
安娜·德拉·雷古拉 特诺切·韦尔塔 乔什·卢卡斯 卡西迪·弗里曼 莱文·兰宾
迭戈·卢纳 Jorge Zárate 奥科塔维·卡斯特罗 维多利亚·阿夫里尔 特诺切·韦尔塔
马特·达蒙 克里斯蒂安·贝尔 乔什·卢卡斯 乔·博恩瑟 崔西·莱茨 诺亚·尤佩
瑞茜·威瑟斯彭 乔什·卢卡斯 帕特里克·德姆西 坎迪斯·伯根 玛丽·凯·普莱斯 弗莱德·沃德
朗·普尔曼 维尼·琼斯 马尔科姆·麦克道威尔 尼可拉斯·博朗 莱文·兰宾
罗根·勒曼 亚历珊德拉·达达里奥 道格拉斯·史密斯 莱文·兰宾 布兰登·T·杰克逊
妮可·德波儿 妮基·瓜达尼 大卫·休莱特 安德鲁·米勒 朱利安·瑞钦斯
汤姆·塞兹摩尔 Michelle Stafford 彼得·博格丹诺维奇 强·格瑞斯 马克•格罗斯曼
柳乐优弥 奥田瑛二 岸本加世子 市川实日子 野间口彻
张伊楠 李昀声
斯蒂芬·阿梅尔 罗比·阿梅尔 姜成镐 蕾斯拉·德·奥利维拉 格雷格·布瑞克
杰克·吉伦哈尔 维拉·法米加 米歇尔·莫纳汉 杰弗里·怀特 拉塞尔·皮特斯
严丽祯 李晔 王衡 李传缨 李心仪
艾里克·巴弗尔 斯考蒂·汤姆森 布兰特妮·丹尼尔 克里斯塔尔·里德 尼尔·霍普金斯
阿曼达·比尔斯 托尼·托德 戴夫·谢里登 田川洋行 戴安娜·普林斯
凯特·波茨沃斯 托马斯·克莱舒曼 卢锡安·拉维斯科特 马丁·麦凯恩
演员：妮可·德波儿 妮基·瓜达尼 大卫·休莱特 安德鲁·米勒 朱利安·瑞钦斯
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演员：汤姆·塞兹摩尔 Michelle Stafford 彼得·博格丹诺维奇 强·格瑞斯 马克•格罗斯曼
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演员：柳乐优弥 奥田瑛二 岸本加世子 市川实日子 野间口彻
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