故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
安娜·德拉·雷古拉 特诺切·韦尔塔 乔什·卢卡斯 卡西迪·弗里曼 莱文·兰宾
达米安·阿尔卡扎 阿方索·埃雷拉 华金·科西奥 安娜·德拉·雷古拉 Ana Martín Ana Martín 安吉丽娜·佩拉兹
迭戈·卢纳 Jorge Zárate 奥科塔维·卡斯特罗 维多利亚·阿夫里尔 特诺切·韦尔塔
马特·达蒙 克里斯蒂安·贝尔 乔什·卢卡斯 乔·博恩瑟 崔西·莱茨 诺亚·尤佩
瑞茜·威瑟斯彭 乔什·卢卡斯 帕特里克·德姆西 坎迪斯·伯根 玛丽·凯·普莱斯 弗莱德·沃德
朗·普尔曼 维尼·琼斯 马尔科姆·麦克道威尔 尼可拉斯·博朗 莱文·兰宾
罗根·勒曼 亚历珊德拉·达达里奥 道格拉斯·史密斯 莱文·兰宾 布兰登·T·杰克逊
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娜塔莉·波特曼 詹妮弗·杰森·李 吉娜·罗德里格兹 泰莎·汤普森 奥斯卡·伊萨克
阿德里亚娜·乌加特 奇诺·达林 阿尔瓦罗·莫奇 诺拉·纳瓦斯 米格尔·费南德斯
斯科特·邓恩 亚历山大·陈 张亮
钟欣潼 刘頔 沈震轩 马睿瀚 何珮瑜
利亚姆·海姆斯沃斯 杰夫·高布伦 麦卡·梦露 杰西·厄舍 比尔·普尔曼
董涛 楚晓龙 鞠小云 刘世杰 范超
伊万·瑞恩 安德烈·赫尼克 雷纳·沃纳 佐伊·格莱斯戴尔 尼尔斯-布鲁诺·施密特
杰西卡·布朗·芬德利 阿尔登·埃伦瑞奇 哈里·劳埃德 尼娜·索珊娅 约瑟夫·摩根
Inez Dahl Torhaug Eva Melander Jesper Barkselius Oscar Töringe
未知
黄婷婷 陈子由 王星允 吴思凡 陶慧敏
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